Cross linking acelerado,  ¿una opción más efectiva en  el tratamiento del queratocono?

Entre los tratamientos actuales para el queratocono, el crosslinking (CXL) ha demostrado gran aceptación por la comunidad científica. Los estudios han mostrado que lograr el fortalecimiento de los enlaces de colágeno, endurece la estructura corneal, y evita la progresión del queratocono en una medida importante. Adicionalmente, es un paso importante para conservar el tejido corneal, y evitar el trasplante.1
Es importante recordar que, en el procedimiento de CXL la interacción entre la riboflavina como fotosensibilizador y la radiación directa con UV-A, da inicio a una reacción química, la cual induce enlaces covalentes entre las fibras de colágeno a nivel inter e intra fibrilar, mediante la fotopolimerización generada. La mayor parte del tiempo, los cirujanos usan el protocolo estándar Dresden aprobado por la FDA, el cual usa UV con una longitud de onda de 365 nm, y un poder de 3 mW/cm² por 30 minutos, para una energía total de 5.4 J/cm2. Esta técnica es reportada como segura y efectiva según el objetivo quirúrgico.2,3
Con base en lo anterior, se tiene estimado un tiempo total quirúrgico de una hora, ya que previa irradiación UV, se requiere la aplicación de anestésico, remoción del epitelio, y la administración de riboflavina por 30 minutos. Con el fin de reducir el tiempo quirúrgico, evitar complicaciones intraoperatorias, reducir costos, y aumentar la oportunidad de acceso al procedimiento para una mayor cantidad de pacientes, se han propuesto técnicas que reduzcan la duración de la cirugía, con los mismos beneficios del CXL tradicional.3,4
Dicho lo anterior, se han diseñado técnicas denominadas “crosslinking acelerado” (A-CXL), donde se utilizan más descargas de energía en la córnea con un tiempo de exposición más corto. La premisa de la realización de estos procedimientos acelerados, se basa en la ley de reciprocidad de Bunsen, la cual postula que la misma cantidad de energía necesaria, puede ser liberada en una fracción de tiempo, a través del incremento del poder, de la siguiente manera: (Energía= Poder x Tiempo). De esta manera, se garantiza que no se afecta la energía suministrada, ni tampoco el efecto del CXL, esta es la teoría actual por la que, en muchos centros hospitalarios, se adopta la A-CXL.3,4

Entre las técnicas empleadas para el desarrollo de A-CXL, se ha aplicado una irradiancia de hasta 30 mW/cm², permitiendo disminuir el tiempo de 30 min a 3-10 minutos, con la misma energía total objetiva. La irradiación puede ser suministrada de manera pulsada o continua; sin embargo, se ha afirmado que la forma pulsada, reinicia la reacción fotodinámica, para que, de esta manera, se aumente la concentración adicional de oxígeno, permitiendo una mayor liberación de oxígeno singlete o excitado para el CXL. Una derivación de este proceso, es la A-CXL asistida por iontoforesis con desbridamiento epitelial.4
Como se ha descrito, no existe un protocolo establecido para A-CXL, como lo hay para el procedimiento estándar Dresden; por ejemplo, Ting et al en 2019, realizaron A-CXL, a través de una liberación de energía de 9 mW/cm² por 10 min, con un total de energía aplicada de 5.4 J/cm2. En un tiempo de seguimiento de 24 meses, los pacientes intervenidos mostraron efectividad en la detención de la progresión del queratocono, y mejoría importante en la agudeza visual corregida. El autor sugiere que este procedimiento de A-CXL es más efectivo en queratoconos leves. Se puede tomar como referencia de contraste, el estudio comparativo aleatorio de Hashemi et al 2020. En este caso, se utilizó una irradiación de 18 mW/ cm2 por 5 min para A-CXL. Comparando resultados con el protocolo Dresden, en un seguimiento de 4 años, el protocolo estándar mostró mejor aplanamiento corneal anterior en el centro y en la periferia, en el caso de queratoconos periféricos; pero, en queratoconos centrales, ambos procedimientos mostraron efectividad adecuada. 5,6
Dando continuidad al análisis del A-CXL, es preciso mencionar el estudio de Gore et al 2021, ¿por qué la atención? porque el protocolo usado para A-CXL es más arriesgado. En su investigación, la descarga de UVA liberada se realizó de manera pulsada, con una administración de 30mW/cm2 por 4 min, con ciclos on/off de 1.5 seg. Lo que más destaca, es que la energía total suministrada fue de 7.2 J/cm2, con una longitud de onda de 375 nm. Esta es la más alta reportada, ya que, en otros estudios, siempre se respetó el valor de 5.4 J/cm2 mediante la ley de Bunsen. En queratoconos leves, a los 2 años no se presentaron cambios en la queratometría promedio; mientras que, en las ectasias avanzadas, hubo un aplanamiento discreto. Se requiere entonces un período de 2 años para alcanzar la detención de la progresión del queratocono. Este procedimiento según el autor, es efectivo y no se presentaron reacciones adversas. Sin embargo, se requiere mayor seguimiento para este A-CXL de mayor energía. Siguiendo la misma línea, Marafon el al 2020, reportó un estudio comparativo entre el protocolo Dresden y A-CXL con una irradiación de 30 mW/cm2 por 8 min, con una energía total de 7.2 J/cm2. En un seguimiento más largo que duró más de 36 meses, la conclusión principal es que ambos procedimientos fueron efectivos en términos de detención del queratocono, seguridad, y resultados visuales.3,7

Todavía falta evidencia acerca de los beneficios de remplazar A-CXL frente al protocolo Dresden, asimismo, en la energía irradiada que se ha reportado en varias opciones, entre las cuales se destacan: 10mW/cm2 por 9min, 9mW/cm2 por 10min, 18 mW/cm2 por 5min y 30mW/cm2 por 3 min. Todavía no está claro cuál de las anteriores es mejor. El tiempo de seguimiento a largo plazo lo dirá.

Martín Edisson Giraldo Mendivelso.
Optómetra ULS, Magister Ciencias de la Visión.
ULS. Especialista en Segmento Anterior y Lentes de Contacto USTA,
FELLOW IACLE. Profesor Universidad de La Salle, Bogotá

REFERENCIAS

1. Razmjoo H, Peyman A, Rahimi A, Modrek H. Cornea Collagen Cross-linking for Keratoconus: A Comparison between Accelerated and Conventional Methods. Adv Biomed Res. 2017;6(1):10.
2. Shajari M, Kolb CM, Agha B, Steinwender G, Müller M, Herrmann E, et al. Comparison of standard and accelerated corneal cross-linking for the treatment of keratoconus: a meta-analysis. Acta Ophthalmol. 2019;97(1):e22–35.
3. Gore DMAPH-FCC-L for PK, Leucci MT, Koay S yin, Kopsachilis N, Nicolae MN, Malandrakis MI, et al. Accelerated pulsed high-fluence corneal cross-linking for progressive keratoconus. Am J Ophthalmol [Internet]. 2021;221:9–16. Available from: https://doi.org/10.1016/j.ajo.2020.08.021
4. Males JJ, Viswanathan D. Comparative study of long-term outcomes of accelerated and conventional collagen crosslinking for progressive keratoconus. Eye [Internet]. 2018;32(1):32–8. Available from: http://dx.doi.org/10.1038/eye.2017.296
5. Ting DSJ, Rana-Rahman R, Chen Y, Bell D, Danjoux JP, Morgan SJ, et al. Effectiveness and safety of accelerated (9 mW/cm 2 ) corneal collagen cross-linking for progressive keratoconus: a 24-month follow-up. Eye [Internet]. 2019;33(5):812–8. Available from: http://dx.doi.org/10.1038/s41433-018-0323-9
6. Hashemi H, Mohebbi M, Asgari S. Standard and accelerated corneal cross-linking long-term results: A randomized clinical trial. Eur J Ophthalmol. 2020;30(4):650–7.
7. Marafon SB, Kwitko S, Marinho DR. Long-term results of accelerated and conventional corneal cross-linking. Int Ophthalmol [Internet]. 2020;40(10):2751–61. Available from: https://doi.org/10.1007/s10792-020-01462-w