MUTACIONES DEL SARS-CoV-2 Y SU PAPEL EN EL CURSO DE LA PANDEMIA

Departamento Editorial
Grupo Franja

Desde que emerge la pandemia por síndrome respiratorio agudo severo, por coronavirus 2 (SARS-CoV-2), causante de la enfermedad (COVID-19), las autoridades en salud han tenido que lidiar con las diferentes variaciones genéticas que este virus ha desarrollado. Es importante recordar que las mutaciones son frecuentes, sobre todo en los virus tipo RNA, como subproductos erróneos en la replicación del virus. Sin embargo, se ha reportado que los coronavirus han mostrado menos mutaciones que otros, sin dejar de ser por ello miles, porque codifican una enzima que corrige ciertos errores durante la replicación. Ya que pueden existir un alto número de mutaciones, la permanencia de las mismas dependerá principalmente de la selección natural; es decir, si esa mutación le confiere propiedades ventajosas al virus en términos de replicación, transmisión, o escape frente a la inmunidad del huésped, ésta aumentará su frecuencia.

Otro factor a tener en cuenta en la aparición de las mutaciones, son los eventos fortuitos. Uno de estos eventos
es el llamado “efecto fundador”; en el cual, un pequeño grupo de virus establecen una nueva “comunidad”
durante la transmisión. Las mutaciones presentes en los genomas de estos virus, serán los ancestros, que dominarán
esa nueva población, a pesar de sus efectos en el curso normal de la secuencia de origen. La interacción constante
entre la selección natural y los eventos fortuitos, determinarán el comportamiento y evolución de los virus
dentro del huésped, en las regiones, países, etc.1

CARACTERÍSTICAS DEL GENOMA DEL SARS-COV-2
El genoma del SARS-CoV-2 está conformado por 29.903 nucleótidos y 11 marcos abiertos de lectura (ORF) por su sigla en inglés, que son regiones que codifican para proteínas estructurales, proteínas no estructurales o (NSP1-16), y proteínas accesorias (ORF3a, ORF6, ORF7a y b, ORF8, ORF10). Ver figura 1. Existen cuatro proteínas estructurales en el virus causante de la COVID-19, éstas son: proteína spike o pico (S), de envoltura (E), de membrana (M) y la nucleocápside (N). S, M y E juntas, forman la envoltura viral. M y E son esenciales para la arquitectura morfológica del virus, empaquetamiento, y desprendimiento celular. La glicoproteína S es de especial atención, ya que consta de 3.822 nucleótidos responsables de la unión y fusión del virus a la membrana celular del huésped. Las proteínas no estructurales, intervienen en los mecanismos de transcripción, replicación, y formación de vesículas. Finalmente, las proteínas accesorias participan en los mecanismos de defensa natural del virus.2,3,4

MUTACIONES EN LA GLICOPROTEÍNA SPIKE
Las mutaciones en esta glicoproteína han sido objeto de ardua investigación, ya que como se conoce, podrían afectar el tropismo del virus, su adaptación, y virulencia, determinando así la patogenicidad viral. Se debe recordar su alta afinidad con la enzima conversora de angiotensina 2 (ACE-2) de la membrana celular.5,6,7

Mutación D614G
Esta mutación se da por sustitución de aspartato por glicina, en la posición 614 del código genético, específicamente en el sitio de unión S1-S2, cerca al sitio de reconocimiento por furina. Un análisis genético y filodinámico de más de 25.000 secuencias en el Reino Unido, mostró que los virus que contenían esta mutación, parecían propagarse más rápidamente, y sembrar más clusters filogenéticos, que aquellos que no la tenían. Por eso se afirma que esta mutación le permite al virus por selección natural, transmitirse de manera más efectiva.1,7,8,9,10

Mutación N453Y
Este tipo específico de mutación, en el cual se sustituye asparagina por tirosina en la posición 453, se identificó en granjas de visones en Países Bajos y Dinamarca. El estudio genómico de esta mutación, demostró la transmisión humano-visón, visón-visón, visón humano. Este análisis, presume una alta afinidad de la proteína (S) al receptor (ACE-2) de los visones. Dicha afinidad es peligrosa, porque presume un alto potencial de propagación hacia los humanos. Por esta razón, esta mutación y sus variantes en la población de visones y humanos, generó sistemas rigurosos de vigilancia, e incluso la toma medidas consistentes en el sacrificio de visones a gran escala.1

Linaje B.1.1.7 y N501Y
Para el análisis de los cambios genéticos de los virus, se efectúa un estudio de árboles filogenéticos, donde cada rama o miembro que se desprende del virus principal, se denomina linaje. En el caso del linaje B.1.1.7 o también llamado 501Y.V1, se entiende como un grupo filogenético que se ha distribuido ampliamente en la región sureste de Inglaterra. Ya se sabe que la mutación surge en la posición 501, donde se realiza la sustitución de aminoácidos. De este linaje se han identificado alrededor de 17 mutaciones antes de su detección, lo que sugiere que el camino evolutivo se pudo dar gracias a huéspedes infectados crónicamente. A esta variante se le atribuye el 28% de los casos en Inglaterra, finalizando el año 2020, infiriendo que es probablemente un 56% más contagioso que otros linajes identificados. Alrededor de 8 mutaciones del linaje B.1.1.7 están en la glucoproteína spike o pico, incluyendo el dominio de unión al receptor N501Y, que, como se dijo anteriormente, las mutaciones a este nivel, intervienen en la mayor afinidad con el (ACE-2) humano, promoviendo mayor capacidad de propagación. Cabe notar, que también se han encontrado mutaciones N501Y en Sudáfrica que se distribuyen rápidamente en las personas, y es de presumir que también se observen comportamientos de contagio en diferentes países o regiones del mundo.1 Ver figura 2.

Las anteriores mutaciones han demostrado significancia en el curso de la pandemia, pero como se trató anteriormente, no son las únicas, las mutaciones detectadas en el SARS-CoV-2 han sido demasiadas, y los estudios filogenéticos muestran incluso linajes específicos en diferentes países.
Por ejemplo, en EE. UU. se han detectado aproximadamente 4968 mutaciones simples, en 7832 genomas aislados mediante el método agrupamiento en clusters. Este método ha permitido observar el comportamiento de las mutaciones según cada estado, y agruparlas posteriormente. De todas esas mutaciones, se han identificado 11, como las más prevalentes, con una frecuencia mayor a 700. 7
Las mutaciones se pueden dar a más niveles insospechados; es decir, se han observado alteraciones mutagénicas en la proteína NSP12, también llamada RdRp (RNA dependiente de RNA polimerasa) de la cual se mencionó que es una proteína no estructural, que, en el caso de ésta en particular, se presume que forma parte importante de la maquinaria de replicación y transcripción del material genético del virus. De hecho, investigaciones destinadas al desarrollo de métodos terapéuticos antivirales del SARS-CoV-2, como el Remdesivir, que tienen como blanco la interacción directa con esta proteína. Por lo tanto, se estima que entre más mutaciones existan de la proteína NSP12 y sus cofactores, será más difícil establecer medicamentos efectivos contra la COVID-19. Si se quiere seguir con el análisis de las mutaciones de las proteínas no estructurales, se pueden incluir las mutaciones presentes en la proteína NSP16, que se cree, forma parte importante en el proceso de camuflaje del virus para protegerlo del reconocimiento de la célula huésped, las mutaciones que prosperen a este nivel, harán más eficiente el ciclo viral.7,11,12

Sumado a todo esto, se han reportado mutaciones en las ORF y accesorias, como es el caso de las mutaciones de la ORF1ab, que se han presentado en EE. UU, Suecia, India, Corea, España, China, Italia y Japón, esta ORF es indispensable para la replicación y síntesis genómica del virus. También se pueden nombrar las mutaciones de la ORF3a, que funciona como proteína coadyuvante en la síntesis de nuevos virus, y en el escape de la célula huésped. Se estima que esta proteína es vital para determinar la respuesta inmune del huésped. Sus mutaciones se han visto en Corea, España, Italia y Suecia.13,12

CONCLUSIÓN
Las múltiples mutaciones del SARS-CoV-2 se dan a diferentes niveles del genoma viral; ya sea en las proteínas estructurales, no estructurales y accesorias, dando lugar a un sin número de variaciones y linajes que se pueden identificar en regiones o países. Es de suponer que las proyecciones indican la existencia de linajes específicos en cada país, de cuyos estudios filogenéticos, se determinarán las intervenciones en salud como tratamiento, medidas preventivas para evitar la propagación, y la implementación rápida del esquema de vacunación adoptado para detener la pandemia.

REFERENCIAS

1. Lauring AS, Hodcroft EB. Genetic Variants of SARS-CoV-2—What Do They Mean? Jama [Internet]. 2021;2:1–3. Available from: https://doi.org/10.1001/jama.2020.27124
2. Durmaz B, Abdulmajed O, Durmaz R. Mutations observed in the SARS-CoV-2 spike glycoprotein and their effects in the interaction of virus with ACE-2 receptor. Medeni Med J. 2020;35(3):253–60.
3. Khailany RA, Safdar M, Ozaslan M. Genomic characterization of a novel SARS-CoV-2. Gene Reports. 2020;19(January):1–6.
4. Toyoshima Y, Nemoto K, Matsumoto S, Nakamura Y, Kiyotani K. SARS-CoV-2 genomic variations associated with mortality rate of COVID-19. J Hum Genet [Internet]. 2020;65(12):1075–82. Available from: http://dx.doi.org/10.1038/s10038-020-0808-9
5. Bahadur G, Banerjee A, Kumar G. Identification of twenty-five mutations in surface glycoprotein (Spike) of SARS-CoV-2 among Indian isolates and their impact on protein dynamics. Gene Reports. 2020;(september).
6. Abdullahi IN, Emeribe AU, Ajayi OA, Oderinde BS, Amadu DO, Osuji AI. Implications of SARS-CoV-2 genetic diversity and mutations on pathogenicity of the COVID-19 and biomedical interventions. J Taibah Univ Med Sci [Internet]. 2020;15(4):258–64. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jtumed.2020.06.005
7. Wang R, Chen J, Gao K, Hozumi Y, Yin C, Wei GW. Characterizing SARS-CoV-2 mutations in the united states. arXiv. 2020;
8. Plante JA, Liu Y, Liu J, Xia H, Johnson BA, Lokugamage KG, et al. Spike mutation D614G alters SARS-CoV-2 fitness. Nature [Internet]. 2020;(September). Available from: http://dx.doi.org/10.1038/s41586-020-2895-3
9. Yin C. Genotyping coronavirus SARS-CoV-2: methods and implications. 2020;(January).
10. Becerra-Flores M, Cardozo T. SARS-CoV-2 viral spike G614 mutation exhibits higher case fatality rate. Int J Clin Pract. 2020;74(8):0–2.
11. Chand GB, Banerjee A, Azad GK. Identification of novel mutations in RNA-dependent RNA polymerases of SARS-CoV-2 and their implications on its protein structure. PeerJ. 2020;2020(7):1–11.
12. Badua CLDC, Baldo KAT, Medina PMB. Genomic and proteomic mutation landscapes of SARS-CoV-2. J Med Virol. 2020;0–2.
13. Tsai PH, Wang ML, Yang DM, Liang KH, Chou SJ, Chiou SH, et al. Genomic variance of Open Reading Frames (ORFs) and Spike protein in severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). J Chinese Med Assoc. 2020;83(8):725–32.