Las metaloproteinasas de matriz (MMPs), son un grupo de enzimas tipo endopeptidasas que dependen de iones de zinc y calcio, involucradas en procesos de remodelación de la matriz extracelular tisular, como sucede en el proceso normal de cicatrización de heridas, y también están presentes en el desarrollo óseo. Sin embargo, se ha estudiado ampliamente su papel patógeno en el desarrollo de enfermedades inflamatorias, artritis, afecciones cardiovasculares, pulmonares y cáncer. (1)(2)
Estructura tridimensional de MMP-9. Tomado de: http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1130-14732009000500001.
En términos generales, las MMPs están inmersas en la degradación y reconstrucción de las proteínas de la matriz extracelular tales como: colágeno, elastina, gelatina y caseína. Se han diferenciado por lo menos 25 tipos de MMPs según su función en: colagenasas (MMP-1, MMP-8, y MMP-13), gelatinasas (MMP-2 y MMP-9), estromelisinas (MMP-3, MMP-10, y MMP-11), matrilisinas (MMP-7 y MMP-26), membranosas (MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-24, 7MMP-25) y otras. (2)
A nivel ocular, se ha mencionado el papel de la MMP-9, en la inflamación de la superficie ocular; por ejemplo, se ha descrito que, en la superficie corneal, la hiperosmolaridad de la película lagrimal característica del ojo seco, desencadena una cascada señalizadora de la proteína quinasa activada por estrés. Esta vía señalizadora conduce a la liberación de MMP-9 de las mismas células epiteliales, dando inicio al ciclo progresivo de la inflamación. La consecuencia de este proceso es la ruptura de las uniones de las zónulas occludens, produciendo disrupción epitelial.(1)
De este proceso se deriva el rol de la MMP-9 en la patogénesis de úlceras corneales, alergia ocular, queratitis micótica, activadas en quemaduras, en la formación de queratocono, pterigión activo, conjuntivochalasis, blefaritis y ojo seco como se explicó anteriormente. Por esto, es importante recordar que la MMP-9 o gelatinasa B, es producida por el epitelio corneal, los fibroblastos, infiltración leucocitaria, y la glándula lagrimal. Esta es secretada como una pro-enzima que es activada por otras proteasas. La MMP-9 también se puede inactivar por inhibidores tisulares de endógenos (TIMPS por su sigla en inglés) de MMPs.(3)
El desarrollo de la cascada, sin embargo, es más complejo. Se ha determinado que la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK), es estimulada por factores inflamatorios como la interleuquina (IL-1B) y el factor de necrosis tumoral (TNF)-α. Estas quinasas activan factores de transcripción nuclear como el (NF-kB) que es un potenciador de linfocitos B, el factor de transcripción activador (ATF), y la proteína activadora 1 (AP-1). Esta serie de eventos estimula la expresión de citoquinas inflamatorias como la interleuquina (IL-8) y la MMP-9; por lo tanto, la actividad de MMP-9 está regulada por citoquinas que se unen a la región promotora del gen mmp-9 de los neutrófilos locales, donde se almacena constitutivamente en vesículas para ser posteriormente liberada. Se afirma pues, que la MMP-9 es un marcador temprano de la inflamación, y se estima que se eleva a las 2 horas del estímulo inflamatorio. Luego, el reclutamiento de linfocitos T y la secreción de citoquinas adicionales, inician un ciclo inflamatorio autoperpetuante, de disfunción secretora, y mayor disrupción de la superficie ocular.(4)(5)
Pero no solamente se ha estudiado el papel de la MMP-9 en ojo seco, también se ha demostrado la presencia elevada de MMP-2 y MMP-9 en el fluido sub retiniano en casos de desprendimiento de retina (DR). Razón por la cual se ha formulado la hipótesis de que una pérdida de regulación de la homeostasis del zinc, tiene una relación estrecha en el aumento de la actividad de MMP en la retina, y contribuya a la muerte de los fotorrecreptores frente al DR. La postulación toma fuerza porque el zinc es el oligoelemento más abundante en el ojo. (6)
En el caso de la diabetes, esta patología activa MMP-9, la cual promueve el daño mitocondrial retiniano, y activa la apoptosis celular. El promotor de MMP-9 tiene sitios de unión para los factores de transcripción anteriormente mencionados, y adicionalmente, en la diabetes, el promotor sufre modificaciones epigenéticas, señalando a la MMP-9 como importante en el desarrollo de la retinopatía diabética. (7)
CONCLUSIONES
El papel de las MMPs está en la inflamación y como precursores patógenos, es importante para comprender la fisiopatología de las enfermedades, y con base en ello, desarrollar metodologías de diagnóstico y terapéuticas.
REFERENCIAS
1. Park JY, Kim BG, Kim JS, Hwang JH. Matrix metalloproteinase 9 point-of-care immunoassay result predicts response to topical cyclosporine treatment in dry eye disease. Transl Vis Sci Technol. 2018;7(5).
2. Kwon JW, Choi JA, Jee D. Matrix Metalloproteinase-1 and matrix metalloproteinase-9 in the aqueous humor of diabetic macular edema patients. PLoS One. 2016;11(7):1–11.
3. Messmer EM, von Lindenfels V, Garbe A, Kampik A. Matrix Metalloproteinase 9 Testing in Dry Eye Disease Using a Commercially Available Point-of-Care Immunoassay. Ophthalmology [Internet]. 2016;123(11):2300–8. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ophtha.2016.07.028
4. Usselman CWNSSJRB. Positive Elevated Surface Matrix Metalloproteinase 9. Physiol Behav. 2017;176(3):139–48.
5. Chen TC, Ho WT, Lai CH, Chang SW. Mitomycin C modulates intracellular matrix metalloproteinase-9 expression and affects corneal fibroblast migration. Eur J Pharmacol [Internet]. 2019;865:172752. Available from: https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2019.172752
6. Choi JA, Kim YJ, Seo BR, Koh JY, Yoon YH. Potential role of zinc dyshomeostasis in matrix metalloproteinase-2 and-9 activation and photoreceptor cell death in experimental retinal detachment. Investig Ophthalmol Vis Sci. 2018;59(7):3058–68.
7. Duraisamyv AJ, Mishra M, Kowluru RA. Crosstalk between histone and DNA methylation in regulation of retinal matrix metalloproteinase-9 in diabetes. Investig Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(14):6440–8.
