FRANKSENGPIEL, FLSW, DPHIL OXON.
Profesor de Neurociencias Adaptado de: Current Biology. 2014 Sep 22;24(18):R936-R940.
Parte II
En el artículo anterior se vio como la investigación sobre la plasticidad del desarrollo de la corteza visual ha llevado a una comprensión cada vez mayor de las causas y mecanismos celulares subyacentes en la ambliopía.
En este artículo se verá cómo la comprensión de la plasticidad puede ayudar en el tratamiento de los trastornos de la visión. Hasta hace muy poco los profesionales de la salud ocular trataban la ambliopía con oclusión a tiempo completo del ojo sin ambliopía, el valor de este tratamiento se ha demostrado en el tiempo y ha permanecido sin mucha discusión, aunque se han hecho modificaciones menores para prevenir la ambliopía en lactantes y niños pequeños. La oclusión a tiempo parcial y la penalización son de valor auxiliar, pero no pueden considerarse iguales en eficacia a la oclusión constante. La razón del uso de parches es eliminar la supresión de la visión en el ojo ambliope y permitir que la experiencia visual promueva la recuperación de la agudeza visual (AV); sin embargo, este enfoque tiene deficiencias en el hecho de que trata la ambliopía en gran parte como una enfermedad monocular. Investigaciones recientes han conducido a una revisión del tratamiento con oclusión, que sugieren una serie de vías alternativas que abren la posibilidad de mejorar los resultados visuales en adolescentes y en adultos jóvenes.
En términos conceptuales, el énfasis ha pasado de una competencia binocular a una cooperación binocular. La primera evidencia experimental de este punto de vista vino de un estudio que investigó la recuperación de la ambliopía en gatos mediante la restauración de la visión binocular después de un período de deprivación monocular (DM) durante el período crítico. Los gatos cuyos ejes visuales estaban alineados recuperaron las respuestas de la corteza visual del ojo deprivado y una AV cerca a la normal durante el período de visión binocular, pero no los animales estrábicos.
Con respecto al tratamiento de oclusión, la investigación que involucra tanto a animales como a seres humanos ha mostrado que la mejora máxima de la AV en el ojo ambliope sin comprometer la visión en el ojo contralateral, se logra mediante oclusión a tiempo parcial. Solo si una oclusión inversa se realiza durante el 50% de las horas de luz diurna, la visión en el ojo inicialmente privado (ambliope) se recuperará sin que se vea comprometida la agudeza del otro ojo. A la inversa, si a los gatitos se les priva de manera monocular a tiempo parcial mediante el uso de un parche cotidianamente, esto no tiene un efecto perjudicial sobre las respuestas de la corteza visual o la AV, siempre y cuando se proporcione aproximadamente 30% o 2 horas de experiencia visual binocular diaria. Los niños con oclusión a los que se les controla objetivamente las horas en que usan el parche, de manera similar, muestran una mejora de casi el máximo de AV en el ojo ambliope si el ojo compañero está ocluido durante solo 4 a 5 horas al día, lo que significa que es poco beneficioso ocluir 12 horas al día. El Grupo de Investigadores de Enfermedades Oculares Pediátricas tampoco logró encontrar beneficios adicionales significativos al comparar los resultados de agudeza para las oclusiones prescritas de 6 horas y 12 horas al día.
PERSPECTIVAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA AMBLIOPÍA EN ADOLESCENTES Y ADULTOS
Antes de cualquier tratamiento se deben corregir los déficits oculares subyacentes, cirugía en los músculos extraoculares o entrenamiento ortóptico en caso de ambliopía estrábica o refracción óptima en caso de ambliopía anisometrópica.
El tratamiento con oclusión es generalmente efectivo solo cuando se inicia antes de los 8 años, e incluso entonces la ambliopía se repite en el 27% de los casos, siendo la tasa de recurrencia más alta en los niños más pequeños. Actualmente se están explorando tratamientos farmacológicos para la ambliopía, una serie de vías basadas en el conocimiento actual del control del período crítico. Esto tiene como objetivo alterar el equilibrio de excitación e inhibición (E/I) de una manera que favorezca una mayor plasticidad o eliminar los obstáculos estructurales a la plasticidad. Por ejemplo, la reducción farmacológica de la inhibición de GABAérgico en la corteza visual de ratas adultas mediante la infusión de picrotoxina o ácido 3-mercaptopropiónico durante una semana facilita la plasticidad de la DO. Si bien este enfoque obviamente no es adecuado para el uso clínico, la capacidad de la fluoxetina antidepresiva para reactivar la plasticidad cortical es prometedora. La fluoxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina cuya administración crónica no solo produce un aumento de la expresión de BDNF y niveles reducidos de GABA extracelular, sino que también restablece la potenciación a largo plazo (LTP) en respuesta a la estimulación de estallido theta en la corteza visual de ratas adultas. Las ratas adultas tratadas con fluoxetina muestran tanto un cambio en la DO como respuesta a la DM y la recuperación de la visión en un ojo previamente deprimido.
Otra intervención farmacológica que se está realizando en un ensayo clínico es la suplementación de la oclusión con carbidopa y levodopa, que actúa aumentando los niveles de dopamina. Se ha informado que este enfoque produce una mejora de la visión en comparación con solo oclusión, especialmente en niños mayores, en algunos estudios, pero no en otros. En comparación con la fluoxetina, los fundamentos biológicos del supuesto aumento de la plasticidad cortical mediante el aumento de los niveles de dopamina son menos claros, aunque se ha informado que el agotamiento de las catecolaminas interrumpe la plasticidad de la DO y que la infusión local de noradrenalina la restablece.
Otros objetivos prometedores para el desarrollo de fármacos están dirigidos a superar las barreras estructurales a la plasticidad. El trabajo pionero en el campo de la lesión de la médula espinal sugiere algunas pistas para el tratamiento de la ambliopía. Por ejemplo, la escisión de CSPG, como el aggrecan, por la enzima bacteriana condroitinasa, inyectada en la corteza visual de ratas adultas, puede restaurar la plasticidad de dominancia ocular e incluso promover la recuperación de la privación monocular a largo plazo. Sin embargo, un tratamiento similar fue menos exitoso en gatos.
Otro enfoque consiste en eliminar el bloqueo a la proliferación de neuritas en el SNC causado por la mielina, específicamente Nogo-A. Los anticuerpos Nogo-A que bloquean la función están siendo sometidos a ensayos clínicos para el tratamiento de la lesión de la médula espinal, se ha demostrado que promueven la formación de brotes regenerativos y compensadores y la formación de nuevas conexiones en la médula espinal y la recuperación funcional en modelos animales de lesión de la médula espinal. Los ratones que carecen de Nogo-A o su receptor NgR muestran la plasticidad OD hasta la edad adulta, pero aún no se ha probado si los anticuerpos Nogo-A pueden restaurar la plasticidad de la corteza visual en animales adultos de tipo salvaje.
TRATAMIENTO NO INVASIVO DE LA AMBLIOPÍA
Investigaciones en animales y humanos indican que la ambliopía se puede tratar solo con la estimulación sensorial apropiada. En estudios con animales, dos estrategias muy diferentes han probado ser exitosas; en uno, el llamado enriquecimiento ambiental maximiza la estimulación sensorial (incluso la visual) para aumentar la plasticidad cortical mediante una reducción de la inhibición intracortical, y esto promueve la recuperación de la DM en ratas adultas. Una advertencia para la aplicación de este hallazgo al tratamiento de la ambliopía humana es el hecho de que los humanos viven en un entorno menos “empobrecido” que las ratas de laboratorio y, por tanto, puede ser más difícil proporcionar un enriquecimiento efectivo. También debe señalarse que los efectos de la privación monocular en la visión de los roedores son mucho menos graves que los de los mamíferos superiores y los humanos. En el otro extremo, un período de tiempo en la oscuridad total puede restaurar la plasticidad cortical y llevar a una recuperación parcial de la AV en ratas adultas, mientras que permite una recuperación rápida y completa de la ambliopía en gatos. En este momento se desconoce si se pueden traducir al tratamiento para humanos, dado que es improbable que los pacientes tengan períodos prolongados en la oscuridad total, a menos que se pueda establecer que una forma menos extrema de privación visual también puede sea efectiva.
Otra estrategia muy diferente dirigida a reducir la inhibición intracortical o alterar el equilibrio E/I implica la estimulación magnética transcraneal repetitiva o la estimulación por corriente continua transcraneal aplicada a la corteza visual. Ambas técnicas pueden mejorar de forma transitoria la sensibilidad al contraste de los amblioples adultos, y recientemente se ha informado que el SGrT ráfaga mejora la sensibilidad al contraste hasta después de 78 días.
Los tratamientos no invasivos más exitosos de la ambliopía humana se basan en el “entrenamiento” de la visión del ojo ambliope. Varios estudios han empleado paradigmas de aprendizaje perceptivo para mejorar diversos aspectos de la visión en el ojo ambliope. Un gran inconveniente de la mayoría de los paradigmas de aprendizaje perceptivo es que las mejoras son específicas de la tarea entrenada y no se transfieren fácilmente a otras tareas. Sin embargo, se han informado algunas excepciones. Además, se ha demostrado que el aprendizaje perceptivo que reduce la aglomeración en la visión central de los ambliopes también mejora las medidas estándar de la AV.
Un enfoque alternativo es el uso de videojuegos de acción. Se piensa que la visión mejora mediante la participación de los mecanismos de atención. Un enfoque diferente está incorporado en los videojuegos que requieren la cooperación de ambos ojos.
Eastgate y sus colegas desarrollaron un sistema de visualización de realidad virtual en el que los juegos interactivos se hacen a través de una pantalla estéreo, con diferentes elementos de la “escena” visibles para los dos ojos (el mismo contraste). Un estudio piloto mostró una mejoría clínicamente significativa en la AV en 6 de los 9 pacientes con ambliopía. En contraste, Hess y sus colegas parten de la premisa de que la falta de recuperación de la ambliopía se debe a la supresión interocular. Al utilizar la estimulación dicóptica, con el contraste de los estímulos presentados al ojo bueno reducido para igualar la apariencia de los mismos estímulos cuando se muestra al ojo ambliope, la supresión se puede aliviar, permitiendo una mayor plasticidad que cuando el ojo bueno simplemente está ocluido. Por tanto, las mejoras en la visión en el ojo ambliope se ven como una consecuencia de la reducción en la supresión. Hess et al, desarrollaron una versión del videojuego Tetris que se reproduce en un iPod y se ve de forma dicóptica, con bloques visibles para el ojo bueno que se muestran con un contraste más bajo que los que ve el ojo amblíope, de modo que parecen iguales. Después de jugar durante 1 hora cada día durante 2 semanas, los sujetos mostraron una mejoría significativamente mayor en la AV y la estereopsis cuando el entrenamiento había sido dicóptico en lugar de usar solo el ojo ambliope. Como las estrategias de tratamiento han avanzado en los últimos años, incluidas las que han llegado a la etapa de ensayo clínico, existe la esperanza que la aplicación del conocimiento de la plasticidad de la corteza visual conduzca a un avance en el tratamiento de la ambliopía en la infancia y más allá.
