Sandra Carolina Durán Cristiano, O.D Estudiante Doctorado Universidad Complutense de Madrid. Docente de la Facultad de Medicina del programa de Optometría de la Universidad CES Editora del Área de Superficie Ocular
Tradicionalmente, el ojo seco se ha conceptualizado como un trastorno derivado de la inestabilidad lagrimal, la hiperosmolaridad o disfunción de glándulas de Meibomio. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que la percepción de sequedad, ardor o dolor ocular no depende únicamente de los cambios estructurales de la superficie ocular, sino también de alteraciones en la vía nociceptiva ocular. (1) Este cambio de perspectiva introduce un nuevo paradigma: el ojo seco entendido como una enfermedad con un componente neuroinflamatorio del dolor.
El rol de la córnea en el ojo seco neuropático
La córnea es uno de los tejidos más densamente inervados del organismo y está compuesta principalmente por fibras nociceptivas derivadas del nervio trigémino. Estos nociceptores responden a estímulos mecánicos, químicos y térmicos, desempeñando un papel esencial en la detección del daño y en la generación de respuestas protectoras para la superficie ocular. (2,3)
Nociceptores corneales y su función
Los nociceptores presentes en la córnea se agrupan en tres poblaciones funcionales principales:
• Fibras Aδ mecano-nociceptivas, responsables de la transmisión del dolor agudo ante estímulos mecánicos.
• Fibras C polimodales, sensibles a estímulos químicos, térmicos e inflamatorios, y determinantes en la perpetuación del dolor sostenido.
• Termorreceptores de frío, fundamentales para el mantenimiento de la homeostasis basal de la película lagrimal y la detección de variaciones térmicas sutiles.
La alteración estructural o funcional de estas fibras modifica la percepción sensorial de la superficie ocular y afecta tanto la sensación subjetiva como los reflejos lagrimales. De manera interesante, otras estructuras que conforman la Unidad Funcional Lagrimal (UFL) —incluyendo la conjuntiva, la glándula lagrimal y las glándulas de Meibomio— también expresan neuropéptidos y receptores somatosensoriales, lo que contribuye adicionalmente a la percepción y modulación del dolor ocular.4 Por ello, la exploración de los síntomas oculares es necesaria en la práctica clínica, ya que permite evaluar de manera indirecta posibles cambios neurosensoriales asociados a la sintomatología. (5)
Sensibilización periférica y central
En el contexto del ojo seco, la inflamación crónica y la hiperosmolaridad de la película lagrimal —dos factores clave en su fisiopatología del ojo seco— inducen la activación de diversos canales iónicos, como TRPV1, TRPM8 y ASICs, lo que reduce el umbral de activación neuronal. (6) Esta sensibilización periférica se manifiesta como hiperalgesia y alodinia asociada a estímulos como el viento, la luz, los cambios de temperatura o incluso el lagrimeo excesivo, un signo paradójico originado por la hiperexcitabilidad de los termorreceptores, principalmente.
Cuando el estímulo nociceptivo persiste, las neuronas del núcleo trigeminal caudal amplifican la transmisión del dolor, generando un proceso de sensibilización central. Este mecanismo hace que el paciente experimente dolor ocular incluso en ausencia de estímulos periféricos identificables. Por ello, este fenómeno, explica la presencia de síntomas desproporcionadamente severos, la escasez de hallazgos clínicos y la respuesta limitada a tratamientos convencionales enfocados exclusivamente a la película lagrimal. (7)
A pesar de los avances en la caracterización clínica del ojo seco, persiste una marcada discordancia entre los signos clínicos y los síntomas reportados por los pacientes. Es frecuente encontrar sujetos con escasas alteraciones en la biomicroscopía o en las pruebas de función lagrimal que, sin embargo, refieren dolor ocular intenso, fotofobia o disconfort severo. En contraste, otros individuos con signos evidentes de inestabilidad lagrimal o daño epitelial puedan presentar sintomatología mínima. (8)
Esta falta de correlación constituye un desafío diagnóstico sustancial, pues dificulta la diferenciación entre las distintas formas de ojo seco evaporativo, acuodeficiente y, especialmente, el subtipo neurosensorial o neuropático, en el cual el componente nociceptivo y los mecanismos de sensibilización periférica y central desempeñan un papel determinante.
En consecuencia, esta variabilidad obliga a adoptar un enfoque más amplio que integre la evaluación estructural, funcional y neurosensorial de la superficie ocular. Solo mediante esta aproximación multimodal es posible seleccionar la estrategia terapéutica adecuada, evitando tratamientos insuficientes o ineficaces en pacientes cuyo dolor no se origina en la película lagrimal, sino en la disfunción neuroinflamatoria del sistema somatosensorial ocular. (7,9)
Perspectivas terapéuticas: moduladores de TRPM8 en el manejo del ojo seco neurosensorial
El canal TRPM8, involucrado en la percepción del frío y la regulación basal de la secreción lagrimal, se ha consolidado como una diana terapéutica relevante en el ojo seco con componente neurosensorial. Los agonistas de TRPM8 han demostrado aumentar rápidamente la producción lagrimal y mejorar los síntomas, con evidencia clínica sólida y buen perfil de seguridad. Diversos compuestos en investigación también han mostrado beneficios en pacientes con hipofunción lagrimal o síntomas refractarios. (10,11)
No obstante, en modelos de dolor corneal severo, el bloqueo de TRPM8 puede reducir la hipersensibilidad, lo que sugiere que la elección entre activar o inhibir este canal debe basarse en el fenotipo del paciente y en su grado de sensibilización periférica o central. Ver Figura 1.
Figura 1. Mecanismo de acción del C3, un agonista de TRPM8, en el alivio de los síntomas del ojo seco. Adaptado de Yang et al. (11)
En resumen, la evidencia actual respalda a los moduladores de TRPM8, especialmente los agonistas, como una alternativa terapéutica emergente para ciertos subtipos de ojo seco. No obstante, la heterogeneidad fenotípica obliga a una selección individualizada del paciente y a profundizar en la investigación que permita aclarar en qué casos es preferible activar o bloquear este canal en el manejo del dolor ocular de origen neuroinflamatorio.
Referencias
1. Asiedu K. Role of ocular surface neurobiology in neuronal-mediated inflammation in dry eye disease. Neuropeptides. 2022 Oct;95:102266.
2. Guerrero-Moreno A, Baudouin C, Melik Parsadaniantz S, Réaux-Le Goazigo A. Morphological and Functional Changes of Corneal Nerves and Their Contribution to Peripheral and Central Sensory Abnormalities. Front Cell Neurosci [Internet]. 2020;14:436. Available from: https://www.frontiersin.org/article/10.3389/ fncel.2020.610342
3. Belmonte C, Acosta MC, Gallar J. Neural basis of sensation in intact and injured corneas. Exp Eye Res. 2004 Mar;78(3):513–25.
4. Belmonte C, Nichols JJ, Cox SM, Brock JA, Begley CG, Bereiter DA, et al. TFOS DEWS II pain and sensation report. Ocul Surf. 2017 Jul;15(3):404–37. 5. Mittal R, Patel S, Galor A. Alternative therapies for dry eye disease. Curr Opin Ophthalmol. 2021 Jul;32(4):348–61.
6. Fakih D, Migeon T, Moreau N, Baudouin C, Réaux-Le Goazigo A, Mélik Parsadaniantz S. Transient Receptor Potential Channels: Important Players in Ocular Pain and Dry Eye Disease. Vol. 14, Pharmaceutics. 2022. p. 1859.
7. Dieckmann G, Fregni F, Hamrah P. Neurostimulation in dry eye disease—past, present, and future. Ocul Surf [Internet]. 2019;17(1):20–7. Available from: https://doi.org/10.1016/j. jtos.2018.11.002
8. Mcmonnies CW. The potential role of neuropathic mechanisms in dry eye syndromes. J Optom. 2017;10(1):5–13.
9. Moreno-Montañés J, Bleau AM, Jimenez AI. Tivanisiran, a novel siRNA for the treatment of dry eye disease. Vol. 27, Expert Opinion on Investigational Drugs. 2018. p. 421–6.
10. Yoon HJ, Kim J, Yang JM, Wei ET, Kim SJ, Yoon KC. Topical TRPM8 Agonist for Relieving Neuropathic Ocular Pain in Patients with Dry Eye: A Pilot Study. J Clin Med. 2021 Jan;10(2).
11. Yang JM, Li F, Liu Q, Rüedi M, Wei ET, Lentsman M, et al. A novel TRPM8 agonist relieves dry eye discomfort. BMC Ophthalmol. 2017 Jun;17(1):101.
